Гриппферон : инструкция по применению
Состав
1 мл препарата содержит:
Описание
Фармакологическое действие
Препарат обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием.
Фармакокинетика
Показания к применению
Профилактика и лечение гриппа и ОРВИ у детей и взрослых
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препаратов интерферона и компонентов, входящих в состав препарата. Тяжёлые формы аллергических заболеваний.
Беременность и период лактации
Гриппферон® разрешён к применению в течении всего периода беременности в соответствии с возрастной дозой.
Способ применения и дозы
При первых признаках заболевания Гриппферон® применяют в течение 5 дней:
• в возрасте от 0 до 1 года по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз в день (разовая доза 1000 ME, суточная доза 5000 ME)
• в возрасте от 1 до 3 года по 2 капли в каждый носовой ход 3-4 раз в 3 день (разовая доза 2000 ME, суточная доза 6000-8000 ME)
• в возрасте от 3 до 14 года по 2 капли в каждый носовой ход 4-5 раз в день (разовая доза 2000 ME, суточная доза 8000-10000 ME)
• взрослым по 3 капли в каждый носовой ход 5-6 раз в день (разовая доза 3000 ME, суточная доза 15000-18000 ME).
С целью профилактики ОРВИ и гриппа:
• при контакте с больным и/или при переохлаждении препарат закапывают в разовой возрастной дозе 2 раза в день. При необходимости профилактические курсы повторяют.
• При сезонном повышении заболеваемости препарат закапывают в
возрастной дозе однократно утром с интервалом 24-48 часов.
После каждого закапывания рекомендуется помассировать пальцами крылья носа в течение нескольких минут для равномерного распределения препарата в носовой полости.
Гриппферон®
Инструкция
Торговое название
Гриппферон®
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Капли назальные, 10000 МЕ/мл, 10 мл
Состав
1 мл раствора содержит
вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия хлорид, натрия гидрофосфата додекагидрат, калия дигидрофосфат, повидон 8000, макрогол 4000, вода очищенная.
Описание
Прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Гриппферон® обладает местным действием.
Фармакодинамика
Гриппферон® обладает противовирусным, иммуномодулирующим, противовоспалительным и противомикробным действием.
Механизм действия Гриппферона® основан на предотвращении размножения любых вирусов, попадающих в организм через дыхательные пути. Уже на второй день применения препарата у больного значительно сокращается количество выделяемых при дыхании вирусов и соответственно уменьшается риск заражения у контактировавших с больными людей. Гриппферон®
подавляет прямую репликацию аденовирусов и вирусов гриппа, а также снижает их вирулентность. Кроме того, обладает мощным вирусингибирующим действием в отношении аденовируса человека 6 типа и вируса гриппа А, что проявляется существенным дозозависимым снижением продукции вирусного белка под действием препарата.
Показания к применению
— профилактика и лечение гриппа и ОРВИ у детей и взрослых
Способ применения и дозы
С целью лечения ОРВИ и гриппа:
При первых признаках заболевания препарат закапывают в нос в течение 5 дней:
— в возрасте от 0 до 1 года по 1 капле в каждый носовой ход 5 раз в день (разовая доза 1000 МЕ, суточная доза 5000 МЕ)
— в возрасте от 1 до 3 лет по 2 капли в каждый носовой ход 3-4 раза в день (разовая доза 2000 МЕ, суточная доза 6000-8000 МЕ)
— в возрасте от 3 до 14 лет по 2 капли в каждый носовой ход 4-5 раз в день (разовая доза 2000 МЕ, суточная доза 8000-10000 ME)
— взрослым по 3 капли в каждый носовой ход 5-6 раз в день (разовая доза 3000 МЕ, суточная доза 15000-18000 ME).
С целью профилактики ОРВИ и гриппа:
— при контакте с больным и/или при переохлаждении препарат закапывают в разовой возрастной дозировке 2 раза в день в течение 5-7 дней. При необходимости профилактические курсы повторяют;
— при сезонном повышении заболеваемости препарат закапывают в возрастной дозировке однократно утром с интервалом 24-48 часов.
После каждого закапывания рекомендуется помассировать пальцами крылья носа в течение нескольких минут для равномерного распределения препарата в носовой полости.
Побочные действия
Реакция на введение Гриппферон® не зарегистрирована, возможна некоторая сухость слизистых носовых ходов.
Противопоказания
— индивидуальная непереносимость препаратов интерферона и компонентов, входящих в состав препарата
— тяжелые формы аллергических заболеваний
Лекарственные взаимодействия
Применение интраназальных сосудосуживающих препаратов совместно с Гриппфероном® не рекомендуется, так как это способствует дополнительному высушиванию слизистой оболочки носа.
Передозировка
Случаи передозировки не зарегистрированы.
При местном применении передозировка невозможна. При случайном приеме внутрь интерферон инактивируется желудочным соком.
Особые указания
Применение в педиатрии
Разрешен к применению с первого дня жизни новорожденного в соответствии с возрастной дозировкой
Беременность и период лактации
Гриппферон® может применяться в течение всего периода беременности и в период лактации.
Особенность влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами
Форма выпуска и упаковка
По 10 мл во флаконах пластиковых с дозатором-капельницей. По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2°С до 8°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года, после первого вскрытия 30 дней.
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска
Производитель
ЗАО «ФИРН М», Россия, 127055, г. Москва, пл. Борьбы д. 15/1, подъезд «В»
Владелец регистрационного удостоверения
ЗАО «ФИРН М», Российская Федерация
Адрес организации принимающей претензии от потребителя по качеству препарата на территории Республики Казахстан
ИП «Нестеренко Н.А.», Республика Казахстан, 005000, г.Алматы, ул.Фурманова, д.128, оф.16, тел. (727) 279-66-59, факс (727) 279-66-59,
Фонетический разбор слова «гриппферон»
Фонетический разбор «гриппферон»:
«Гриппферон»
Характеристики звуков
Смотрите также:
Синтаксический разбор «Мне всегда больше нравились таинственные персонажи.»
Морфологический разбор слова «гриппферон»
Фонетический разбор слова «гриппферон»
Карточка «гриппферон»
Звуко буквенный разбор слова: чем отличаются звуки и буквы?
Прежде чем перейти к выполнению фонетического разбора с примерами обращаем ваше внимание, что буквы и звуки в словах — это не всегда одно и тоже.
Буквы — это письмена, графические символы, с помощью которых передается содержание текста или конспектируется разговор. Буквы используются для визуальной передачи смысла, мы воспримем их глазами. Буквы можно прочесть. Когда вы читаете буквы вслух, то образуете звуки — слоги — слова.
Список всех букв — это просто алфавит
Почти каждый школьник знает сколько букв в русском алфавите. Правильно, всего их 33. Русскую азбуку называют кириллицей. Буквы алфавита располагаются в определенной последовательности:
| Аа | «а» | Бб | «бэ» | Вв | «вэ» | Гг | «гэ» |
| Дд | «дэ» | Ее | «е» | Ёё | «йо» | Жж | «жэ» |
| Зз | «зэ» | Ии | «и» | Йй | «й» | Кк | «ка» |
| Лл | «эл» | Мм | «эм» | Нн | «эн» | Оо | «о» |
| Пп | «пэ» | Рр | «эр» | Сс | «эс» | Тт | «тэ» |
| Уу | «у» | Фф | «эф» | Хх | «ха» | Цц | «цэ» |
| Чч | «чэ» | Шш | «ша» | Щщ | «ща» | ъ | «т.з.» |
| Ыы | «ы» | ь | «м.з.» | Ээ | «э» | Юю | «йу» |
| Яя | «йа» |
Всего в русском алфавите используется:
Звуки — это фрагменты голосовой речи. Вы можете их услышать и произнести. Между собой они разделяются на гласные и согласные. При фонетическом разборе слова вы анализируете именно их.
Звуки в фразах вы зачастую проговариваете не так, как записываете на письме. Кроме того, в слове может использоваться больше букв, чем звуков. К примеру, «детский» — буквы «Т» и «С» сливаются в одну фонему [ц]. И наоборот, количество звуков в слове «чернеют» большее, так как буква «Ю» в данном случае произносится как [йу].
Что такое фонетический разбор?
Звучащую речь мы воспринимаем на слух. Под фонетическим разбором слова имеется ввиду характеристика звукового состава. В школьной программе такой разбор чаще называют «звуко буквенный» анализ. Итак, при фонетическом разборе вы просто описываете свойства звуков, их характеристики в зависимости от окружения и слоговую структуру фразы, объединенной общим словесным ударением.
Фонетическая транскрипция
Для звуко-буквенного разбора применяют специальную транскрипцию в квадратных скобках. К примеру, правильно пишется:
В схеме фонетического разбора используются особые символы. Благодаря этому можно корректно обозначить и отличить буквенную запись (орфографию) и звуковое определение букв (фонемы).
Ниже приводятся подробные правила для орфоэпического, буквенного и фонетического и разбора слов с примерами онлайн, в соответствии с общешкольными нормами современного русского языка. У профессиональных лингвистов транскрипция фонетических характеристик отличается акцентами и другими символами с дополнительными акустическими признаками гласных и согласных фонем.
Как сделать фонетический разбор слова?
Провести буквенный анализ вам поможет следующая схема:
Данная схема практикуется в школьной программе.
Пример фонетического разбора слова
Вот образец фонетического разбора по составу для слова «явление» → [йивл’э′н’ийэ]. В данном примере 4 гласных буквы и 3 согласных. Здесь всего 4 слога: я-вле′-ни-е. Ударение падает на второй.
Звуковая характеристика букв:
Теперь вы знаете как сделать звуко-буквенный анализ самостоятельно. Далее даётся классификация звуковых единиц русского языка, их взаимосвязи и правила транскрипции при звукобуквенном разборе.
Фонетика и звуки в русском языке
Какие бывают звуки?
Все звуковые единицы делятся на гласные и согласные. Гласные звуки, в свою очередь, бывают ударными и безударными. Согласный звук в русских словах бывает: твердым — мягким, звонким — глухим, шипящим, сонорным.
— Сколько в русской живой речи звуков?
Правильный ответ 42.
Делая фонетический разбор онлайн, вы обнаружите, что в словообразовании участвуют 36 согласных звуков и 6 гласных. У многих возникает резонный вопрос, почему существует такая странная несогласованность? Почему разнится общее число звуков и букв как по гласным, так и по согласным?
Всё это легко объяснимо. Ряд букв при участии в словообразовании могут обозначать сразу 2 звука. Например, пары по мягкости-твердости:
А некоторые не обладают парой, к примеру [ч’] всегда будет мягким. Сомневаетесь, попытайтесь сказать его твёрдо и убедитесь в невозможности этого: ручей, пачка, ложечка, чёрным, Чегевара, мальчик, крольчонок, черемуха, пчёлы. Благодаря такому практичному решению наш алфавит не достиг безразмерных масштабов, а звуко-единицы оптимально дополняются, сливаясь друг с другом.
Гласные звуки в словах русского языка
Гласные звуки в отличии от согласных мелодичные, они свободно как бы нараспев вытекают из гортани, без преград и напряжения связок. Чем громче вы пытаетесь произнести гласный, тем шире вам придется раскрыть рот. И наоборот, чем громче вы стремитесь выговорить согласный, тем энергичнее будете смыкать ротовую полость. Это самое яркое артикуляционное различие между этими классами фонем.
Ударение в любых словоформах может падать только на гласный звук, но также существуют и безударные гласные.
— Сколько гласных звуков в русской фонетике?
В русской речи используется меньше гласных фонем, чем букв. Ударных звуков всего шесть: [а], [и], [о], [э], [у], [ы]. А букв, напомним, десять: а, е, ё, и, о, у, ы, э, я, ю. Гласные буквы Е, Ё, Ю, Я не являются «чистыми» звуками и в транскрипции не используются. Нередко при буквенном разборе слов на перечисленные буквы падает ударение.
Фонетика: характеристика ударных гласных
Главная фонематическая особенность русской речи — четкое произнесение гласных фонем в ударных слогах. Ударные слоги в русской фонетике отличаются силой выдоха, увеличенной продолжительностью звучания и произносятся неискаженно. Поскольку они произносятся отчетливо и выразительно, звуковой анализ слогов с ударными гласными фонемами проводить значительно проще. Положение, в котором звук не подвергается изменениям и сохранят основной вид, называется сильной позицией. Такую позицию может занимать только ударный звук и слог. Безударные же фонемы и слоги пребывают в слабой позиции.
Разбор по звукам ударных гласных
Гласная фонема [о] встречается только в сильной позиции (под ударением). В таких случаях «О» не подвергается редукции: котик [к о´ т’ик], колокольчик [калак о´ л’ч’ык], молоко [малак о´ ], восемь [в о´ с’им’], поисковая [паиск о´ вайа], говор [г о´ вар], осень [ о´ с’ин’].
Исключение из правила сильной позиции для «О», когда безударная [о] произносится тоже отчётливо, представляют лишь некоторые иноязычные слова: какао [кака’ о ], патио [па’ти о ], радио [ра’ди о ], боа [б о а’] и ряд служебных единиц, к примеру, союз но. Звук [о] в письменности можно отразить другой буквой «ё» – [о]: тёрн [т’ о´ рн], костёр [кас’т’ о´ р]. Выполнить разбор по звукам оставшихся четырёх гласных в позиции под ударением так же не представит сложностей.
Безударные гласные буквы и звуки в словах русского языка
Сделать правильный звуко разбор и точно определить характеристику гласного можно лишь после постановки ударения в слове. Не забывайте так же о существовании в нашем языке омонимии: за’мок — замо’к и об изменении фонетических качеств в зависимости от контекста (падеж, число):
В безударном положении гласный видоизменяется, то есть, произносится иначе, чем записывается:
Подобные изменения гласных в безударных слогах называются редукцией. Количественной, когда изменяется длительность звучания. И качественной редукцией, когда меняется характеристика изначального звука.
Одна и та же безударная гласная буква может менять фонетическую характеристику в зависимости от положения:
Так, различается 1-ая степень редукции. Ей подвергаются:
Примечание: Чтобы сделать звукобуквенный анализ первый предударный слог определяют исходя не с «головы» фонетического слова, а по отношению к ударному слогу: первый слева от него. Он в принципе может быть единственным предударным: не-зде-шний [н’из’д’э´шн’ий].
(неприкрытый слог)+(2-3 предударный слог)+ 1-й предударный слог ← Ударный слог → заударный слог (+2/3 заударный слог)
Любые другие предударные слоги и все заударные слоги при звуко разборе относятся к редукции 2-й степени. Ее так же называют «слабая позиция второй степени».
Редукция гласных в слабой позиции так же различается по ступеням: вторая, третья (после твердых и мягких соглас., — это за пределами учебной программы): учиться [уч’и´ц:а], оцепенеть [ацып’ин’э´т’], надежда [над’э´жда]. При буквенном анализе совсем незначительно проявятся редукция у гласного в слабой позиции в конечном открытом слоге (= в абсолютном конце слова):
Звуко буквенный разбор: йотированные звуки
Фонетически буквы Е — [йэ], Ё — [йо], Ю — [йу], Я — [йа] зачастую обозначают сразу два звука. Вы заметили, что во всех обозначенных случаях дополнительной фонемой выступает «Й»? Именно поэтому данные гласные называют йотированными. Значение букв Е, Ё, Ю, Я определяется их позиционным положением.
При фонетическом разборе гласные е, ё, ю, я образуют 2 звука:
◊ Ё — [йо], Ю — [йу], Е — [йэ], Я — [йа] в случаях, когда находятся:
Как видите, в фонематической системе русского языка ударения имеют решающее значение. Наибольшей редукции подвергаются гласные в безударных слогах. Продолжим звука буквенный разбор оставшихся йотированных и посмотрим как они еще могут менять характеристики в зависимости от окружения в словах.
◊ Безударные гласные «Е» и «Я» обозначают два звука и в фонетической транскрипции и записываются как [ЙИ]:
Примечание: Для петербургской фонологической школы характерно «эканье», а для московской «иканье». Раньше йотрованный «Ё» произносили с более акцентированным «йэ». Со сменой столиц, выполняя звуко-буквенный разбор, придерживаются московских норм в орфоэпии.
Некоторые люди в беглой речи произносят гласный «Я» одинаково в слогах с сильной и слабой позицией. Такое произношение считается диалектом и не является литературным. Запомните, гласный «я» под ударением и без ударения озвучивается по-разному: ярмарка [ йа ´рмарка], но яйцо [ йи йцо´].
Фонетический разбор слов, когда гласные «Ю» «Е» «Ё» «Я» образуют 1 звук
По правилам фонетики русского языка при определенном положении в словах обозначенные буквы дают один звук, когда:
Фонетический разбор: согласные звуки русского языка
Согласных в русском языке абсолютное большинство. При выговаривании согласного звука поток воздуха встречает препятствия. Их образуют органы артикуляции: зубы, язык, нёбо, колебания голосовых связок, губы. За счет этого в голосе возникает шум, шипение, свист или звонкость.
Сколько согласных звуков в русской речи?
В алфавите для их обозначения используется 21 буква. Однако, выполняя звуко буквенный анализ, вы обнаружите, что в русской фонетике согласных звуков больше, а именно — 36.
Звуко-буквенный разбор: какими бывают согласные звуки?
В нашем языке согласные бывают:
Определить звонкость-глухость или сонорность согласного можно по степени шума-голоса. Данные характеристики будут варьироваться в зависимости от способа образования и участия органов артикуляции.
Примечание: В фонетике у согласных звуковых единиц также существует деление по характеру образования: смычка (б, п, д, т) — щель (ж, ш, з, с) и способу артикуляции: губно-губные (б, п, м), губно-зубные (ф, в), переднеязычные (т, д, з, с, ц, ж, ш, щ, ч, н, л, р), среднеязычный (й), заднеязычные (к, г, х). Названия даны исходя из органов артикуляции, которые участвуют в звукообразовании.
Подсказка: Если вы только начинаете практиковаться в фонетическом разборе слов, попробуйте прижать к ушам ладони и произнести фонему. Если вам удалось услышать голос, значит исследуемый звук — звонкий согласный, если же слышится шум, — то глухой.
Подсказка: Для ассоциативной связи запомните фразы: «Ой, мы же не забывали друга.» — в данном предложении содержится абсолютно весь комплект звонких согласных (без учета пар мягкость-твердость). «Степка, хочешь поесть щец? – Фи!» — аналогично, указанные реплики содержат набор всех глухих согласных.
Позиционные изменения согласных звуков в русском языке
Согласный звук так же как и гласный подвергается изменениям. Одна и та же буква фонетически может обозначать разный звук, в зависимости от занимаемой позиции. В потоке речи происходит уподобление звучания одного согласного под артикуляцию располагающегося рядом согласного. Данное воздействие облегчает произношение и называется в фонетике ассимиляцией.
Позиционное оглушение/озвончение
В определённом положении для согласных действует фонетический закон ассимиляции по глухости-звонкости. Звонкий парный согласный сменяется на глухой:
В русской фонетике глухой шумный согласный не сочетается с последующим звонким шумным, кроме звуков [в] — [в’]: вз битыми сливками. В данном случае одинаково допустима транскрипция как фонемы [з], так и [с].
При разборе по звукам слов: итого, сегодня, сегодняшний и тп, буква «Г» замещается на фонему [в].
По правилам звуко буквенного анализа в окончаниях «-ого», «-его» имён прилагательных, причастий и местоимений согласный «Г» транскрибируется как звук [в]: красного [кра´снава], синего [с’и´н’ива], белого [б’э´лава], острого, полного, прежнего, того, этого, кого. Если после ассимиляции образуются два однотипных согласных, происходит их слияние. В школьной программе по фонетике этот процесс называется стяжение согласных: отделить [ад:’ил’и´т’] → буквы «Т» и «Д» редуцируются в звуки [д’д’], бе сш умный [б’и ш: у´мный]. При разборе по составу у ряда слов в звукобуквенном анализе наблюдается диссимиляция — процесс обратный уподоблению. В этом случае изменяется общий признак у двух стоящих рядом согласных: сочетание «ГК» звучит как [хк] (вместо стандартного [кк]): лёгкий [л’о′х’к’ий], мягкий [м’а′х’к’ий].
Мягкие согласные в русском языке
В схеме фонетического разбора для обозначения мягкости согласных используется апостроф [’].
Примечание: буква «Ь» после согласного непарного по твердости/мягкости в некоторых словоформах выполняет только грамматическую функцию и не накладывает фонетическую нагрузку: учиться, ночь, мышь, рожь и тд. В таких словах при буквенном анализе в квадратных скобках напротив буквы «Ь» ставится [-] прочерк.
Позиционные изменения парных звонких-глухих перед шипящими согласными и их транскрипция при звукобуквенном разборе
Чтобы определить количество звуков в слове необходимо учитывать их позиционные изменения. Парные звонкие-глухие: [д-т] или [з-с] перед шипящими (ж, ш, щ, ч) фонетически заменяются шипящим согласным.
Явление, когда две разных буквы произносятся как одна, называется полной ассимиляцией по всем признакам. Выполняя звуко-буквенный разбор слова, один из повторяющихся звуков вы должны обозначать в транскрипции символом долготы [:].
Шпаргалка по уподоблению согласных звуков по месту образования
Непроизносимые согласные звуки в словах русского языка
Во время произношения целого фонетического слова с цепочкой из множества различных согласных букв может утрачиваться тот, либо иной звук. Вследствие этого в орфограммах слов находятся буквы, лишенные звукового значения, так называемые непроизносимые согласные. Чтобы правильно выполнить фонетический разбор онлайн, непроизносимый согласный не отображают в транскрипции. Число звуков в подобных фонетических словах будет меньшее, чем букв.
В русской фонетике к числу непроизносимых согласных относятся:
Примечание: В некоторых словах русского языка при скоплении согласных звуков «стк», «нтк», «здк», «ндк» выпадение фонемы [т] не допускается: поездка [пайэ´стка], невестка, машинистка, повестка, лаборантка, студентка, пациентка, громоздкий, ирландка, шотландка.
Если вы затрудняетесь выполнить фонетический разбор слова онлайн по обозначенным правилам или у вас получился неоднозначный анализ исследуемого слова, воспользуйтесь помощью словаря-справочника. Литературные нормы орфоэпии регламентируются изданием: «Русское литературное произношение и ударение. Словарь – справочник». М. 1959 г.
Теперь вы знаете как разобрать слово по звукам, сделать звуко буквенный анализ каждого слога и определить их количество. Описанные правила объясняют законы фонетики в формате школьной программы. Они помогут вам фонетически охарактеризовать любую букву.
Как пишется слово гриппферон
Л.В. Осидак, О.И. Афанасьева, Е.Г. Головачева, В.В. Гончар, М.М. Писарева, Е.А. Дондурей, Е.В. Образцова, Е.Г. Рожкова, С.Н. Галкина, Е.С. Гончарова
Научно-исследовательский институт гриппа им. А.А. Смородинцева, отделение респираторных вирусных инфекций у детей, Санкт-Петербург, Россия
Введение
Известно, что острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), обусловленные возбудителями, принадлежащими минимум к 6 семействам (ортомиксо-, парамиксо-, пикорна-, корона-, парво-, адено-) вирусов, стойко занимают ведущее место в структуре инфекционных заболеваний, особенно в детской инфекционной патологии. В России ОРВИ ежегодно регистрируют примерно на уровне 70–80 тыс. заболеваний на 100 тыс. населения детского возраста (в 3,3 раза выше, чем у взрослых) без тенденции к снижению. Частота встречаемости случаев гриппа при этом наблюдается нередко реже, чем заболеваний другой этиологии в сумме, даже в период его сезонного эпидемического подъема.
И только у пациентов любого возраста с тяжелой формой инфекции доминируют заболевания, обусловленные вирусами гриппа: в настоящее время преимущественно возбудителем пандемии 2009 г. – вирусом гриппа типа А (H1N1) pdm 2009 [1–3]. Примерно в 25–30% случаев, особенно во вновь созданных коллективах (группа детского дошкольного учреждения, первый класс школы, палата стационара, казарма призывников), имеет место одновременное участие в инфекционном процессе нескольких возбудителей, обусловленное эффектом «перемешивания».
Установлено также, что ОРВИ, несмотря на обязательное поражение слизистых оболочек носоглотки и верхних дыхательных путей, отличаются значительным полиморфизмом клинической симптоматики, а большинство их возбудителей, кроме вирусов гриппа, – отсутствием чувствительности к современным популярным противовирусным препаратам: ингибиторам нейраминидазы осельтамивиру и занамивиру, используемым в настоящее время при лечении гриппа [4].
Кроме того, применение данных препаратов возможно только при лечении пациентов старше 1 года (осельтамивир) и с 5 лет (занамивир), а ингибитора слияния умифеновира – при всех ОРВИ, но у детей не ранее 2-летнего возраста [5].
Статистика
Согласно данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека следует, что число заболевших ОРВИ детей в возрасте до 17 лет в 2016 г. в РФ было больше числа заболевших взрослых в 2,64 раза, в 2017 г. – в 2,71, в 2018 г. – в 2,51 раза, а в перерасчете на 100 тыс. населения соответствующего возраста число ОРВИ у детей в возрасте до 17 лет больше числа всех заболевших в 2016 г. в 3,71 раза, в 2017 г. – в 3,73, в 2018 г. – в 3,58 раза, при этом наибольшее число заболевших находится в возрастной группе до 14 лет (табл. 1).
Следует отметить, что частота регистрации гриппа как у всего населения страны, так и в обеих возрастных группах детей в описываемый период времени была существенно более редкой, чем ОРВИ другой этиологии (на 100 тыс. всего населения: в 2016 г. – в 357,4 раза, в 2017 г. – в 622,3, в 2018 г. – в 795,2 раза) [6, 7]. Число зарегистрированных случаев гриппа у детей (в пересчете на 100 тыс.) в 2016 г. было в 2 (в возрасте до 17 лет) и в 3 раза больше (в возрасте до 14 лет), в 2017 г. – в 3 раза больше в обеих группах, в 2018 г. – примерно в 2,5 раза больше, чем у всего населения.
Частота регистрации внебольничной пневмонии у детей (в пересчете на 100 тыс.) была также более высокой (в 2016 г. – в 1,7 и 1,9 раза; в 2017 г. – в 1,7 и 2,0; в 2018 г. – в 1,9 и 2,0 раза), чем у всего населения в целом.
Несколько иные данные получены при анализе частоты регистрации верифицированного гриппа среди 10 399 пациентов, госпитализированных по поводу данного заболевания в 3 инфекционных стационара (2 для детей и 1 для взрослых) Санкт-Петербурга (базы ФГБУ НИИ гриппа) во время сезонных (с ноября текущего года по май следующего) эпидемических подъемов гриппа и ОРВИ в течение 2015–2019 гг. (табл. 2). Этиология заболеваний устанавливалась при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) в материалах со слизистой оболочки носовых ходов или носоглотки пациентов [8].
В целом удельный вес пациентов с верифицированным гриппом (моно+микст) составил всего 33,1% из всего наблюдаемого контингента, в т.ч. 39,6% в сезон 2015–2016 гг., 26,3% – в сезон 2016–2017 гг., 28,1% – в сезон 2017–2018 гг. и 38,9% – в сезон 2018–2019 гг. Вместе с тем удельный вес гриппа у госпитализированных детей был несколько более низким (29,3% в сезон 2015–2016 гг., 22,5% – в сезон 2016–2017 гг., 21,8% – в сезон 2017–2018 гг. и 38,6% – в сезон 2018–2019 гг.), что статистически значимо, кроме сезона 2018–2019 гг., отличалось от данных, полученных от взрослого контингента (57,1% в сезон 2015–2016 гг., 35,9% – в сезон 2016–2017 гг., 40,4% – в сезон 2017–2018 гг. и 39,7% – в сезон 2018–2019 гг.). При этом общее число госпитализированных больных ГПЗ, т.е. ОРВИ разной этиологии (ПЦР+ и ПЦР- в сумме), во все наблюдаемые эпидемические сезоны преобладало над числом больных верифицированным гриппом, особенно среди детского контингента. Оказалось также, что в целом число детей, поступивших для стационарного лечения, всегда статистически значимо доминировало над числом взрослых. Вместе с тем в некоторые эпидемические сезоны, в частности в сезон 2015–2016 гг., число взрослых пациентов с верифицированным гриппом преобладало над числом детей.
Показано, что основной контингент госпитализированных детей в анализируемый период времени относился к возрастной группе 0–2 года (978/51,4% из 1905 человек в сезон 2015–2016 гг., 1251/62,7% из 1997 человек в сезон 2016–2017 гг., 1089/63,8% из 1708 человек в сезон 2017–2018 гг. и 749/60,2% из 1245 в сезон 2018–2019 гг. (табл. 3, рис. 1).
Число госпитализированных школьников в возрасте 7–17 лет было наименьшим (360/18,9% из 1905 человек в 2016 г., 295/14,8% из 1997 человек в сезон 2017–2018 гг. и 206/12,1% из 1708 человек в 2018 г.). При этом во всех возрастных группах детей число случаев ГПЗ (ПЦР+ и ПЦР- в сумме) преобладало над числом случаев с верифицированным гриппом.
Среди взрослого контингента доминировали молодые пациенты в возрасте 18–49 лет (944/84,7% из 1115 человек в 2016 г., 727/90,2% из 806 человек в 2017 г. и 607/71,7% из 847 человек в 2018 г.) (табл. 4). Госпитализированные пациенты в возрасте 61 года и старше составили всего 7,4% в 2016 г., 4,0% – в 2017 г., но 15,4% – в 2018 г.
Этиология ГПЗ
В этиологической структуре гриппа у наблюдавшихся пациентов в эпидемический сезон 2015–2016 гг. спустя 4-летнее после первого постпандемического эпидемического сезона доминирование вируса гриппа типа А(Н3N2) вновь преобладал вирус гриппа типа A(H1N1) pdm 09, что совпадало с данными, полученными в сезоны 2009–2010-х (пандемия) и 2010–2011 гг., что наблюдалось и во время эпидемического подъема гриппа в сезон 2018–2019 гг. (рис. 2).
Из возбудителей ГПЗ (ОРВИ) в детской популяции доминировал РС-вирус (у каждого 3-го ребенка), преимущественно в возрасте первых двух лет, затем рино- и аденовирусы. Вирус парагриппа чаще определяли у лиц с острым стенозирующим ларинготрахеитом (ОСЛТ). У взрослых чаше других определяли адено- и риновирусы (рис. 3).
Доказано, что выраженность и быстрота развития клинических проявлений инфекционных заболеваний, в т.ч. и ОРВИ, обусловлены как свойствами возбудителя и массивностью инвазии, так и активностью факторов иммунной защиты, направленных на ограничение репродукции возбудителя, его элиминацию и восстановление структурно-функциональных нарушений в организме заболевшего.
Противовирусная защита
Ведущая роль в противовирусной защите на первых этапах заболевания принадлежит системе интерферонов (ИФН) – естественных цитокинов, обладающих универсальными антивирусными свойствами: способностью подавления репродукции множества РНК- и ДНК-содержащих вирусов [9].
Наличие данной системы в живом организме было доказано после открытия в 1957 г. А. Айзексом и Ж. Линденманном белка ИФН как фактора, определяющего феномен вирусной интерференции (способности задерживать развитие в клетках вирусов) – неспецифической резистентности, индуцируемой самими вирусами и распространяющейся не только на вирус-индуктор, но и на другие агенты [10]. Авторы описывали ИФН как «белок, значительно меньший, чем иммуноглобулины, который производится клетками различных видов животных после заражения живыми или инактивированными вирусами; способный ингибировать рост разнообразных вирусов в клетках тех же видов животных в дозах, не токсичных для клеток». Уже в 1959 г. для координации научной программы исследований был образован Научный комитет по ИФН, который возглавил А. Айзекс.
В различных странах активно начались работы по изучению свойств данного белка и возможности его использования для защиты от вирусной инфекции. Первый успешный эксперимент с обезьяньим ИФН на добровольцах был осуществлен в 1960 г. D.A. Tyrrell [11].
В СССР, а затем в России исследования успешно шли по двум направлениям:
Полученные результаты разработок обоих исследовательских коллективов были успешно использованы во время эпидемии гриппа типа А(H3N2)Гонконг в 1969 г., а технология производства препарата лейкоцитарного ИФН была использована в последующем как в нашей стране, так и в других странах (Болгария, Япония, Великобритания, США) [15–17].
Вместе с тем, несмотря на успешное применение лейкоцитарного ИФН, к его недостаткам, как и других препаратов, полученных из крови человека, помимо неоднородности состава относится низкая степень очистки и прежде всего от вирусных частиц – индукторов синтеза ИФН. В настоящее время препараты лейкоцитарного ИФН используют строго по жизненным показаниям, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.
Получение методами генной инженерии препаратов человеческого ИФН-α в бактериальных клетках позволило преодолеть все вышеназванные проблемы и получить чистый однородный рекомбинантный, идентичный природному по аминокислотному составу белок ИФН в больших количествах и по относительно низкой себестоимости [11].
В 1970-е гг. были описаны I и II типы ИФН, продуцируемые разными клетками под влиянием различных стимулов. В середине 1980-х гг. сформированы понятия «интерфероновый статус», «интерферонодефицитные состояния», открыты многочисленные эффекты ИФН, связанные не только с противовирусной, но и с антипролиферативной активностью [18, 19].
Окончательно представление о наличии системы ИФН как составной части иммунной системы было сформулировано в середине 1990-х гг., обнаружены ее прямые и обратные связи с иммунной и нейроэндокринными системами организма. Если иммунная система имеет специализированные органы и клетки, а ее главная функция – контроль белкового постоянства организма и специфическое реагирование на чужеродную антигенную информацию, то система ИФН, напротив, диссеминирована практически по всем клеткам организма и обладает лишь относительной видовой специфичностью, но ей принадлежит ведущая роль в надзоре за генетическим постоянством клеточных структур, направленная на распознавание и элиминацию чужеродной генетической информации. Гены ИФН индуцибельны, т.е. для включения их активности и, соответственно, синтеза и секреции ИФН требуется активация ИФН-продуцирующих клеток. В качестве индукторов выработки ИФН разных типов выступают антигены, действующие на мембранные TL-рецепторы макрофагов, фибробластов, Т-лимфоцитов и других клеток. Основными индукторами ИФН I типа являются двуспиральная и односпиральная РНК вирусов, реализующая свое действие через TLR3 и комбинацию TLR7/TLR8, а также бактериальная ДНК. Индукторами ИФН I типа могут быть некоторые бактериальные продукты, в частности липополисахарид [20].
В зависимости от иммуногенных свойств и различий в генных последовательностях, кодирующих разные популяции молекул ИФН, а также от физико-химических характеристик и механизма их действия выделяют 3 типа ИФН, из которых наиболее значимый I тип (ИФН-α и ИФН-β). Именно эти виды ИФН преимущественно входят в состав препаратов, используемых в клинической практике.
ИФН I типа (кислотостабильный): α – ИФН-α (13 изоформ – 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 13, 14, 16, 17, 21), β – ИФН-β (β1 и 3 β2), ω – ИФН-ω, ε – ИФН-ε и κ – ИФН-κ. Гены ИФН I типа, как и BAY II типа, расположены в 9-й хромосоме [21]. Существуют также δ ИФН-ζ (лимитин) – ИФН-δ и зета изоформы, не встречающиеся у человека. Основной источник ИФН I типа – плазмоцитоидные предшественники дендритных клеток, а также моноциты и макрофаги. Кроме того, ИФН-α секретируются эпителиальными клетками и фибробластами, а при вирусной инфекции – всеми ядросодержащими клетками. Самый высокий уровень синтеза ИФН-α выявлен в тканях мозга, низкий – в скелетных и сердечной мышцах [17–19].
Основными продуцентами ИФН-β являются фибробласты и эпителиальные клетки, а также моноциты и макрофаги.
К главным биологическим свойствам ИФН I типа (ИФН-α и ИФН-β) относятся прямая противовирусная активность (блокирование транскрипции и трансляции вирусов) и подавление пролиферации клеток, необходимое для предотвращения распространения вируса, а также стимуляция функций естественных киллеров (NK-клеток) и цитотоксических лимфоцитов, вызывающих лизис инфицированных вирусом клеток-мишеней. Активируются механизмы как врожденного (NК-клетки), так и адаптивного (Т-лимфоциты) иммунитета. Поэтому все ИФН I типа обладают помимо противовирусной иммунорегуляторной активностью. Они же защищают генетическую информацию клеток хозяина от изменений генома, которые могут быть вызваны вирусами, а также ограничивают пролиферацию поврежденных и стареющих клеток, ингибируя функции стволовых клеток. Практически нет клеток, не способных реагировать на действие ИФН I типа. Кроме того, доказано, что они регулируют процессы перекисного окисления липидов, способствуют восстановлению нарушенного гомеостаза, а также ускоряют продукцию антител [22, 23]. Вследствие вышесказанного осуществляется защита окружающих незараженных клеток вновь образованным ИФН, что предотвращает распространение инфекции.
ИФН II типа – ИФН-γ при рH=2,0 нестабилен. ИФН-γ синтезируется и секретируется преимущественно активированными Т-лимфоцитами и натуральными киллерами (NK). Показана также возможность его образования миелоидными клетками (моноцитами/макрофагами), дендритными клетками и В-лимфоцитами. ИФН-γ активирует макрофаги и поддерживает пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов. Именно на этом этапе происходит выработка медиаторов, таких как супероксид (О2), оксид азота (NO), цитокины интерлейкин-12 (ИЛ-12) и фактор некроза опухоли α (ФНО-α) в составе каскада других провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.
ИФН III типа – λ (1. ИФН-λ1/ИЛ-29, 2. ИФН-λ2/ИЛ-28A, 3. ИФН-λ3/ИЛ-28B). Впервые их генетическая структура, расположенная на 19-й хромосоме, была расшифрована в 2002 г.
Это отдельное семейство цитокинов, которое структурно и генетически отличается от ИФН I типа и использует отдельную рецепторную систему, но их биологическая активность аналогична ИФН I типа [24].
Установлено, что кинетика выработки ИФН разных типов определяется временны’ми параметрами активации соответствующих иммунокомпетентных клеток (ИКК) [25–27].
Было показано, что система ИФН является ведущим звеном иммунной системы в противовирусной защите организма. ИФН начинает синтезироваться с первых часов инфицирования, пока еще не активизировались какие-либо другие механизмы защиты, а его уровень как во входных воротах инфекции, так и в общей циркуляции зависит от индивидуальных генетических особенностей организма хозяина и от свойств возбудителя, вызвавшего патологический процесс. Среднегеометрические титры ИФН в крови при ОРВИ негриппозной этиологии, а особенно при респираторно-синцитиальной (РС) вирусной инфекции, были в 2–3 раза ниже, чем при гриппе [27–30].
У больных гриппом, осложненным пневмонией, а также при затяжном его течении к периоду реконвалесценции регистрировали снижение величины всех показателей ИФН-α, что связывается с развитием астенического синдрома и является доказательством целесообразности применения в этом периоде средств с иммуностимулирующей активностью [31].
Формы рекомбинантных препаратов ИФН
Были разработаны и внедрены в практику здравоохранения различные лекарственные формы рекомбинантных препаратов ИФН с широким спектром применения: инъекционные формы, глазные капли и пленки, ректальные и вагинальные суппозитории, микроклизмы, мази и гели для дерматологического применения, аэрозоли, растворы и таблетки для перорального применения, наиболее значимыми из которых оказались препараты рекомбинантного ИФН-α-2.
Если химиопрепараты – это главным образом только средства этиотропной терапии, то ИФН обладают комбинированным действием (этиотропным и иммуномодулирующим). Они лишены недостатков химиопрепаратов (узкий спектр действия, формирование резистентности), а спектр антивирусной активности этих препаратов очень широк: грипп и все другие ОРВИ, герпетические инфекции и т.д. Более 90,0% заболеваний, вызванных вирусами, могут быть пролечены при включении в терапию ИФН, вводимого интраназально [34].
Но наиболее оптимальным для лечения и профилактики ОРВИ различной этиологии у пациентов любого возраста (в т.ч. у новорожденных, беременных и кормящих женщин) признано использование рекомбинантных ИФН-α-2b. Их эффективность увеличивается при условии применения препаратов с момента появления первых симптомов заболевания.
Гриппферон
Препарат выбора – отечественный оригинальный препарат рекомбинантного ИФН-α-2b Гриппферон (ООО «ФИРН М», Москва) с оптимальным интраназальным методом введения (патент № 2140285 в Государственном реестре изобретений РФ) [35]. Действующим веществом препарата является ИФН-α-2b человеческий рекомбинантный, который получают из биомассы бактерий Escherichia coli, в генетический аппарат которой встроен ген человеческого ИФН-α-2b (ФСП P N000089/01-050 111 – капли назальные, ФСП ЛП0015-03-311017 – cпрей назальный). В 1 мл препарата содержится не менее 10 тыс. МЕ ИФН, а также антиоксидант трилон-В и биологически совместимый полимер повидон. Препарат действует во входных воротах респираторных возбудителей – эпителиальных клетках слизистой оболочки носа. Полимерные соединения способствуют фиксации препарата на слизистой оболочке и восстановлению проходимости носовых ходов. В экспериментах in vivo и in vitro доказано, что повидон сам обладает способностью стимулировать продукцию ИФН.
Вирусингибирующий эффект лекарственного препарата Гриппферон со стабильным положительным результатом был доказан сотрудниками ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева МЗ РФ, СПб НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера и Вирусологического центра НИИ микробиологии МО РФ на модели ортомиксовирусной, в т.ч. гриппа птиц типа A(H5N1 и H5N2), гриппа типа А(H1N1) pdm 2009, парамиксо- (парагрипп и РС), адено- и коронавирусных инфекций, а также вируса краснухи в различных клеточных культурах и в опытах на лабораторных животных, причем этот эффект в ряде случаев был более выраженным, чем у препарата сравнения [36–38]. Было достигнуто стабильное подавление репликации вирусов без токсического поражения клеток. Препарат задерживал репродукцию указанных вирусов при его применении как по профилактической, так и по лечебной схеме.
Сотрудниками ФБУН ГНЦВБ «ВЕКТОР» в 2013 г. в результате проведенного исследования in vitro на клеточной культуре Vero и в экспериментах in vivo на мышах было показано, что рекомбинантный ИФН-α-2b обладает противовирусной активностью по отношению к коронавирусам SARS(hCoV штамм Urbani) и MЕRS (hCoV-EMC/2012). Препарат снижал вирусную нагрузку в легких мышей в 10 раз на третьи сутки после заражения диким вирусом SARS (hCoV штамм Urbani) как при экстренно-профилактической, так и при терапевтической схемам применения [39].
Параллельные клинические исследования по изучению лечебной эффективности рекомбинантного ИФН-α-2b у детей, госпитализированных по поводу гриппа и ОРВИ, были проведены в осенне-зимний период 2002 г. сотрудниками ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ, Санкт-Петербург (у 155 детей) и МОНИКИ, Москва (у 240 человек). В целом препарат получили 230 пациентов, в группу сравнения вошли 165 детей. Проведенные наблюдения показали, что интраназальное введение апробируемого препарата в ранние сроки заболевания детям, в т.ч. и грудного возраста (70% контингента) способствует более быстрой ликвидации всех симптомов заболевания (рис. 4) и статистически значимому сокращению периода выделения вирусных антигенов, обнаруживаемых у пациентов в носовых ходах в течение 7 и более дней после госпитализации и начала лечения [26, 34 40–44]. Четко было показано положительное влияние приема препарата на динамику температурной реакции и выраженность интоксикации, в т.ч. и у детей первого года жизни. Если до начала лечения ее структура у детей в сравниваемых группах была практически одинаковой с преобладанием случаев заболеваний с повышением температуры ≥38,0°С, то уже на следующий день после применения препарата число случаев ОРВИ с повышенной температурой тела и значительной интоксикацией статистически значимо сократилось (63,3 и 89,2% соответственно), особенно за счет уменьшения частоты указанной лихорадочной реакции (рис. 5).
Применение рекомбинантного ИФН-α-2b не вызывало появления каких-либо субъективных жалоб у детей или их родителей и не сопровождалось развитием побочных клинических эффектов. Введение препарата сопровождалось восстановлением сниженного в начале заболевания у большинства детей содержания секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в носовых секретах в отличие от детей групп сравнения, среди которых у каждого второго обследованного величина этого показателя продолжала снижаться. Положительные результаты регистрировались у всех наблюдавшихся пациентов независимо от величины показателей содержания у них сывороточного ИФН-α и ИФН-продуци-рующей активности ИКК in vitro, в т.ч. и у ЧБД, ВИЧ-инфицированных и у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (34, 42, 43).
В течение 2004–2005 гг. в двух центрах: Саратовском медицинском университете и МЛПУ «Городская больница № 33» Нижнего Новгорода – база ГОУ ВПО Ниж. ГМА Росздрава, было проведено многоцентровое рандомизированное исследование по изучению возможности использования рекомбинантного ИФН-α-2b в терапии гриппа и ОРВИ другой этиологии у беременных женщин. Интраназальное применение препарата по лечебной схеме в ранние сроки заболевания способствовало более быстрому выздоровлению пациенток за счет статистически значимого сокращения продолжительности практически всех симптомов поражения респираторного тракта, в т.ч. и лихорадочной реакции (рис. 6) [43, 45].
Лечебный эффект рекомбинантного ИФН-α-2b у пациентов с гриппом (взрослых, в т.ч. и беременных, и детей) начинался уже на 2-е сутки лечения, проявляясь исчезновением катаральных симптомов в носоглотке, снижением температуры тела и улучшением общего состояния заболевших. В целом продолжительность заболевания на фоне препарата у пациентов сокращалась на 2 дня.
Введение препарата способствовало сокращению периода выделения вирусных антигенов, причем у детей основных групп новые возбудители при повторных ИФ-обследованиях практически не обнаруживались, что способствовало более редкому (в 2,5–3,0 раза), чем у детей групп сравнения, развитию повторных (внутрибольничных) ОРВИ (с 23,0% пациентов среди детей, не получавших препарат, до 8,9% – в основной группе), возникавших как в стационаре, так и вскоре после выписки ребенка домой (табл. 5).
Одновременно в условиях организованных детских и взрослых коллективов проводили клинические исследования по изучению профилактиче-ской активности рекомбинантного ИФН-α-2b (Гриппферон).
Экстренная профилактика ОРВИ в организованных детских дошкольных учреждениях Санкт-Петербурга при помощи препарата осуществлялась сотрудниками НИИ гриппа во время локальных вспышек, этиология которых определялась при помощи ПЦР в режиме реального времени. Три вспышки были обусловлены аденовирусом, в двух случаях – сочетанием аденовируса с вирусами гриппа типа А(H3N2) и парагриппа, и лишь одна вспышка была вызвана сочетанием вирусов гриппа А(H3N2) и парагриппа [33, 34, 38]. Анализ заболеваемости 396 детей в возрасте 1–6 лет в течение всего периода наблюдений (1 год) показал, что различия в частоте регистраций ОРВИ среди детей, получивших препарат (n=218), и в сравниваемых группах (n=178) были статистически значимыми (табл. 6).
Среди получивших препарат ни разу не заболели 59,2% детей, в сравниваемой группе – 16,8% (р
1. Осидак Л.В., Дондурей Е.А., Образцова Е.В. и др. ОРВИ. Структура заболеваемости и современные подходы к терапии ОРВИ у детей. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3:33–8.
2. Волощук Л.В., Рожкова Е.Г., Го А.А., Тумина Т.Л.Клинико-лабораторный анализ летальных случаев тяжелой формы гриппа A(H1N1) pdm 2009 за период эпидемии 2015–2016 гг.Детские инфекции. 2017;16(4):10–6.
3. Тимченко В.Н., Афанасьева О.И., Дондурей Е.А., Булина О.В. Пандемический грипп A(H1N1) pdm 09 в эпидемический сезон 2015/2016 гг.: анализ летальных исходов у детей. Детские инфекции. 2017;16(1):36–42.
4. Львов Д.К., ред. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. М., 2013. 1200 с.
5. Осидак Л.В., ред. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: Практическое руководство для врачей. 3-е изд. СПб., 2014. 255 с.
6. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь-декабрь 2016 и 2017 гг. в Российской Федерации. Федеральная служба РФ по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2018;1:75–7.
7. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь–декабрь 2018 г. в Российской Федерации. Федеральная служба РФ по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2019;1:75–7.
8. Соминина А.А., ред. Сборник методических рекомендаций по выделению вирусов, ИФ и ПЦР-диагностике гриппа вводу данных сигнального надзора в системе on-line. СПб., 2011. 68 с.
9. Goodbourn S., Didcock L., Randall R.E. Interferons: cellsignalling, immune modulation, antiviral responses and virus countermeasures. J Gen Virol. 2000;81:2341–64.
10. Isaacs A., Lindenmann J., Valentine R.C. Virus interference II. Some properties of interferon. Proc R Soc Lond Biol Sci. 1957;147(927):268–73. Doi: 10.1098/rspb.1957.0049.
11. Денисов Л.А., Шолохов И.В. Открытие интерферона и его клиническое применение. Ифекционные болезни. 2017;1:23–25.
12. Смородинцев А.А. Теория и практика интерферона. Дисс. докт. мед. наук. Л., 1970.
13. Осидак Л.В. Обоснование безвредности и профилактической активности живых вирусных вакцин-индукторов интерферона у детей. Дисс. канд. мед. наук. Л., 1973.
14. Solov’ev V.D. The results of controlled observations on the prophylaxis of influenza with interferon. Bull. World Health Organ. 1969;41(3):683–88.
15. Tyrrell D.A. Trials of interferon in respiratory infections of man. Tex Rep Biol Med. 1977;35:486–90.
16. Arnaoudova V. Treatment and prevention of acute respiratory viral infections in children with leukocytic interferon. Virol. 1976;27(2):83–8.
17. Imanishi J., Karaki T., Sasaki O., Matsuo A., et al. The preventive effect of human interferon-alpha preparation on upper respiratory disease. J Interferon Res. 1980;1:169–78. Doi: 10.1089/jir.1980.1.169.
18. Burtis C.A., Ashwood E.R., Bruns D.E., ed. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 4 ed. Elsevier: New Delhi, 2006. 2412 p.
19. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., 1996. 239 с.
20. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005. 368 с.
21. Hardy G.G. Caimano M.J., et al Characterization of the type I interferon locus and identification of novel genes. Genomics. 2004;84:331–45. Doi: 10.1016/j.ygeno.2004.03.003.
22. Liu Y.J. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Ann Rev Immunol. 2005;23:275–306. Doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633.
23. García-Sastre A. Induction and evasion of type I interferon responses by influenza viruses. Virus Res. 2011;162(1):12–8. Doi: 10.1016/j.virusres.2011.10.017.
24. Хаитов М.Р., Шиловский И.П., Хаитов Р.М. Интерфероны третьего типа. Успехи современной биологии. M., 2010. С. 145–51.
25. Головачева Е.Г., Афанасьева В.С., Осидак Л.В. и др. Особенности динамики иммунного ответа при гриппе у детей на фоне интерферонотерапии. Детские инфекции. 2017;1:7–11.
26. Образцова Е.В. Препараты интерферона и его индукторов в лечении гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей. Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2007.
27. Исследование интерферонового статуса.
28. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В.Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. Цитокины и воспаление. 2004;3(1):3–6.
29. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции. Иммунология. 2000;1:61–4.
30. Кистенева Л.Б., Лаврухина Л.А., Моргунов К.В., Чешик С.Г. Показатели интерферонового статуса у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями, протекающими с синдромом крупа II степени, и применением реаферона в комплексной терапии. Педиатрия. 1998;2:22–6.
31. Biron C.A. Role of early cytokines, including alpha and beta interferons (IFN-alpha/beta), in innate and adaptive immune responses to viral infections. Semin Immunol. 1998;10(5):383–90. Doi: 10.1006/smim.1998.0138.
32. Леписева И.В. Особенности IFN статуса у часто болеющих детей и современные возможности их иммунокоррекции. Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокоррекция: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. М., 2004. С. 51–2.
33. Эрман Е.С. Оценка клинико-эпидемиологической эффективности новых средств для профилактики гриппа и ОРИ другой этиологии у часто болеющих детей. Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2009.
34. Осидак Л.В., Дриневский В.П, Гапонюк П.Я. Гриппферон. Методическое пособие для врачей. СПб., М., 2009. 62 с.
35. Патент на изобретение № 2140285 «Противовирусное средство – капли в нос «Гриппферон», зарегистрирован в Государственном реестре изобретений Российской Федерации. М., 27 октября 1999 г.
36. Гусева В.М., Зарубаев В.В., Дорошенко Е.М., Кривицкая В.З. Экспериментальное изучение ингибирующей активности гриппферона в отношении некоторых актуальных вирусов, вызывающих поражение респираторного тракта. Актуальные вирусные инфекции – теоретические и практические аспекты: Мат. междунар. науч. конф. НИИ гриппа. СПб., 2004.
37. Хамитов Р.А., Пащенко Ю.И., Хамитова М.Ф.Заключение по результатам испытаний эффективности гриппферона в отношении возбудителя гриппа птиц. Сергиев Посад, 2006.
38. Осидак Л.В., Янина М.А. Зарубаев В.В. и др. Профилактика аденовирусной инфекции в детских дошкольных учреждениях с помощью рекомбинантного интерферона α2b (Гриппферона). Детcкие инфекции. 2016;15(2):9–14.
39. Отчет (заключительный) о научно-исследовательской работе по теме «Изучение противовирусной активности препарата «Гриппферон» в отношении вируса гриппа птиц, коронавирусов и энтеровирусов». Кольцово, 2014.
40. Гапонюк П.Я., Дорошенко Е.М. Роль российского препарата Гриппферон в лечении и профилактике гриппа и других ОРВИ. Поликлиника. 2008;5:22–6.
41. Васильева Т.П., Чумаков А.С. Гриппферон: от экспериментальных исследований до практического использования. Инфекционные болезни. 2013;2:124–31.
42. Феклисова Л.В., Шебекова В.М., Целипанова Е.Е.и др. Гриппферон у детей, больных ОРВИ. Врач. 2001;42(3):40–1.
43. Феклисова Л.В., Горелов А.В., Дриневский В.П. и др. Роль препаратов интерферона в терапии ОРВИ у детей грудного и раннего детского возраста (результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования Педиатрическая фармакология. 2011;8(5):33–42.
44. Краснов В.В. Эффективность рекомбинантного интерферона-альфа в лечении и профилактике ОРВИ. Вопросы практической педиатрии. 2016;11(4):44–52.
45. Болотова Н.В., Краснов В.В., Кузин В.Б. и др. Лечение ОРВИ и гриппа у беременных женщин и детей. Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2007;1:30–3.
46. Белокриницкая Т.Е., Тарбаева Д.A., Трубицына А.Ю. Тяжелые формы гриппа у беременных. Факторы риска. Особенности клинического течения, профилактика. Врач. 2013;2:32–6.
47. Филькина О.М., Воробьева Е.А., Васильева Т.П.и др. Профилактика острых респираторных вирусных инфекций у детей первых трех лет жизни, в том числе родившихся недоношенными. Медицинский альманах. 2014;2(32):116–18.